PhD Co-tutelle thesis - Dr. Christian Carpéné

Thèse pour obtenir le grade de Docteur de l’Université

Présenté et soutenu par: Zsuzsa Iffiú-Soltész

Département de Pharmacodynamie, Université Semmelweis, Budapest
INSERM U858, Université Paul Sabatier, Toulouse

Directeurs de thèse: Prof. Dr. Éva Szökő and Dr. Christian Carpéné

Résumé : L’obésité et le diabète sont de sérieux problèmes dans les pays développés. La mise au point de medicaments qui pourrait normaliser une altération de métabolisme énergétique est donc une nécessité actuelle. L’amine oxydase sensible au semicarbazide (SSAO) semble une cible d’interêt. Cette enzyme oxyde les amines primaires. La SSAO est fortement exprimée dans le tissu adipeux blanc et dans les vaisseaux. Elle est également un facteur indépendant des complications cardiovasculaires du diabète et de l’obésité. Pourtant, il a été montré que l’administration de ses substrats exogènes augmente l'utilisation du glucose chez les animaux diabétiques. Le peroxyde d’hydrogène formé pendant la réaction enzymatique d'oxydation s'est avéré être responsable d'un tel effet.Cependant, cette espèce réactive de l’oxygène est aussi connue pour contribuer aux complications de l’obesité et du diabète.
Nous avons recherché l’implication des substrats de la SSAO dans l'obésité et le diabète. Nous avons examiné l’influence de la quantité du tissu adipeux blanc (obésité et jeûne) sur l’activité de la SSAO. Nous avons analysé les actions insulinomimétiques de la benzylamine (BzA), un substrat exogène de la SSAO, in vitro et in vivo. En plus, conscients de la double action de la SSAO dans le diabète, nous avons recherché l’effet d'un traitement à long terme par BzA sur les complications vasculaires. Nous avons testé des molécules nouvelles, substrats potentiels de la SSAO sur des adipocytes humains.
L’activité de la SSAO a été augmenté dans le tissu adipeux des souris obèses. L’injection de la BzA a amélioré l’ homéostasie glucidique des animaux diabétiques de type 1 et 2. L’injection chronique de BzA a amélioré la function endothéliale des rats diabétiques lorsqu'elle est administrée simultanément avec du vanadate. L’administration chronique de BzA par voie orale a amélioré l'homéostasie du glucose dans trois modèles de souris résistantes à insuline. Dans ces conditions, nous n’avons observé aucun effet délétère du peroxyde d’hydrogène. Au contraire, une augmentation des nitrites dans l’aorte, indiquant une production accrue de NO, a accompagné la baisse du glucose plasmatique.
Les résultats obtenus sur des modèles rongeurs obèses et diabétiques ont confirmé l’action bénéfique de la BzA sur le métabolisme et nous ont encouragé à considérer les substrats de la SSAO comme de possibles médicaments antidiabétiques . Alors, nous avons créé un système de criblage basé sur l'utilisation d'adipocytes humains pour détecter les molécules qui s’avéreraient plus efficaces que la BzA.